《疫苗的史诗》人类对流行病的抗争史，即是一部疫苗的研发史

今天我向你推荐的这本书是《疫苗的史诗》。这本书能让你对疫苗有更加深刻的了解。

在2020年初，我相信你不会忘记这样的情景：新春的街上空无一人，偶尔可见的几个人都戴着口罩，行色匆匆地赶路，似乎都在尝试摆脱掉一些无法摆脱的东西。笼罩在我们头上的，就是来自于一种看不见摸不着的东西——新型冠状病毒。对于新冠的恐惧，折射的恰恰是我们对于流行病的抵御无力。只要我们回顾过往，对人类威胁最大的疾病不是癌症，也不是心血管疾病，而是各种各样的传染病。中世纪让欧洲人口锐减的黑死病，几乎削减了欧洲1/3的人口；而旧大陆带到新大陆的天花，更是杀死了美洲大部分的印第安人。还有黄热病、白喉、水痘等等，都曾经给人类带来过深重的苦难。但如今我们几乎很少谈起这些疾病，也很少听说谁是因为传染病而导致死亡，反而大家都在关注传染病药物如抗生素的过量使用。这次新冠黑天鹅让大家如此恐惧，其实说明了人类社会长期以来已经习惯于对传染病安全的环境了。现代社会再也看不到大规模流行、致死率高的传染病，这正是得益于人类一项伟大的发明——疫苗。

疫苗让我们身体产生抗体，提早获得抗击传染病的能力，大大延长了人类的寿命。疫苗的发明可以说改变了我们的健康、人类社会的运作模式，以及我们对待疾病的态度。《疫苗的史诗》讲述的正是疫苗发明和应用背后的故事。

本书的作者让·弗朗索瓦·萨吕佐是病毒学专家，曾供职于巴斯德研究所，后于赛诺菲·巴斯德公司工作，并主持该处抗病毒疫苗的生产。作者还担任世卫组织顾问，负责向新兴国家传播疫苗研发技术，著有《征服病毒之路》等。因此，他对疫苗的研发、生产和推广都有非常深刻的理解。正因为他专业的背景和丰富的一线经验，让本书的内容在时间跨度和详实程度上都非常出众。

上面介绍完了这本书的基本情况和作者，接下来我就为你详细说一下这本书的内容。这本书主要说了三个要点：

第一，疫苗几乎是世界上最难研发和生产的产品；

第二，疫苗的使用不单纯是科学问题，还受到许多非科学因素的影响；

第三，疫苗不是万能的，并不是所有流行病都能很快通过疫苗来控制好。

第一个要点：疫苗几乎是世界上最难研发和生产的产品。其困难主要又体现在三个方面：

一、研发出强效疫苗本身就非常困难；

二、疫苗研发到量产也需要克服很多问题；

三、在量产后需要非常高级别的安全性保障。

首先，疫苗在研发的阶段就是非常困难的。因为疫苗其实就是没了毒性的细菌和病毒，但是又可以让人体的免疫系统认出来的产品。人类驯服病毒如同驯化魔鬼，不但要把它邪恶的一面彻底铲除，还要保留它的特点，让大家认出来。从技术上说，这其实是有点自我矛盾的。因此所有疫苗的研发其实是非常艰难和冒险的。

我们就拿巴斯德研发疫苗来做例子吧。巴斯德年幼的时候，曾经目睹了家乡的一头狼发了狂犬病，所到之处人畜都被撕咬，有的受害者不得不用烧红的烙铁来治疗伤口，而有的在极端痛苦中死去。这一幕给他留下了极其深刻的印象，于是他立志研究狂犬病疫苗。当时，巴斯德在他的实验室中养了很多不同的动物——狗、兔子、猴子。他给这些动物注射狂犬病毒后，都观察到狂犬病的症状。但同时他还发现了一个有意思的现象：当他将病毒从一个物种接种到另一个物种的时候，发病时间就会变长，意味着毒性降低。那么是否意味着能通过这种方法获得疫苗呢？但巴斯德很快放弃了这个想法，他怕毒性太弱，无法给人类带来免疫。但是这个观察刺激了他另一个想法：用这些培养的病毒在体外进行减毒。于是他把含有病毒的组织放在氯化钾中保存，避免腐败，同时保持通风，让毒性逐渐减弱，这样就诞生了第一种狂犬病疫苗。巴斯德采取连续注射的方式，先注射放置时间长、减毒多的病毒，然后每天逐渐注射减毒时间更短的病毒，以此类推。奇迹发生了，这样的方法不但能进行预防，甚至对狂犬病感染的狗也能有治疗作用。

然而，在狗身上的效果能否在人的身上得到体现，一切都是问号。何况注射还有毒性的疫苗到人体上，风险简直太大了。巴斯德迟迟不敢进行人体试验，但一次意外改变了一切。1885年7月6号，九岁的小男孩梅斯特被带到巴斯德面前，他三天前被疯狗咬了，如果不救治，等待他的只是死亡。巴斯德迫于无奈，只能用他的减毒疫苗进行尝试。紧张的观察期过去了，小男孩被救下来了，人类历史上第一次拯救了被狂犬病感染的人。这个幸运儿后来在巴斯德研究所做了门房，度过了他的余生。后来这种方法声名远扬，甚至传到了大西洋彼岸的美国，患病的孩子被召集起来送到巴黎，巴斯德也没有让大家失望，治好了这些孩子。他的成就传遍了欧洲和美洲大陆，巴斯德的狂犬病疫苗正式宣告大规模成功。

狂犬病疫苗的发现虽然是值得庆幸的成就，但也充满了机遇和运气。如果不是巴斯德勤奋的工作和观察，如果不是他团队对减毒天才般的设想，如果不是小男孩的紧急情况，可能疫苗的出现要晚很久。而且，巴斯德这种高度依赖动物的疫苗制作方法，显然是不可能大规模复制的。虽然科技不断进步，疫苗研发的难度丝毫没有下降，一个成功的疫苗经历10年甚至数10年的研发周期是非常常见的。因此，作为一个产品，疫苗在研发部分就已经非常困难了。

其次，疫苗的量产也非常困难。制作疫苗其实就是培养病毒，传统的方式当然是在动物体内培养，但病毒大规模生产不可能只靠动物，数量又少又不容易控制。那怎么才能解决呢？禽痘病毒疫苗的制备是用活鸡进行，但活生生的鸡能够养殖的数量不多，还不好控制。1930年，正在研究禽痘病毒的厄内斯特博士突发奇想，不用成年的鸡，而是用鸡胚，也就是鸡蛋，就能大大提高效率。于是说干就干，他将鸡胚放到孵化器中到第十天，然后取下一部分蛋壳，将有病毒的物质注入，石蜡封口。实验完成，眼前还有两大问题：一是保证鸡胚本身是无菌的，二是确保病毒进入鸡胚并开始繁殖。第一点他和他的助手通过无菌操作得以实现，而第二点的解决，就得益于他们对病毒的理解了。禽痘病毒大多数生长在皮肤组织上，于是他们特定的注射到了和皮肤组织非常相像的尿囊溶膜上，繁殖后还会产生隆起的白斑，一清二楚。鸡胚由于产量大，也很好操作，就成了非常好的病毒和疫苗的加工厂。

不过毕竟不是所有的病毒都能够在鸡胚上繁殖。日本研究者安村义博基于绿猴肾细胞成功培养出一个细胞系，这种细胞系能够不断地自我繁殖，只要环境适合，就能够不断生长，从而成为病毒生产的基础。而且人们还发明了一种在培养器里面装玻璃珠，然后让细胞附着在玻璃珠上的培养方法，直接让培养效率提升了200倍。这样的工具让病毒和疫苗的制作得到了成倍的发展。之前脊髓灰质炎，哎，也就是小儿麻痹症啊，这个病毒就是用绿猴肾细胞进行制作的。1957年，人们还只能用猴子本身提取的肾细胞进行疫苗制作，年产量只有500万支，而且上千只非洲猴子因此付出生命。经过一系列的改良，到1980年，产量已经达到了3000万支，而到2007年，产量已经达到1亿支，让真正的规模化生产成为可能。疫苗本身量产是非常困难的，正是应用了类似鸡胚和细胞培养，摆脱活体培养，才有了量产的可能性。

最后，疫苗量产后的安全性保障也要克服巨大的困难。比如之前讲到的脊髓灰质炎病毒，用了绿猴肾细胞培育后制作成疫苗，从1955年起就在美国大规模使用，而且大获成功。然而，一些研究者发现，这些培养脊髓灰质炎病毒的细胞内本身可能潜藏了另一种不是用来做疫苗的病毒，被命名为SV40。也就是说，这个细胞虽然人为培养了脊髓灰质炎病毒，但SV40就像潜伏者一样，随着细胞的生长而变多，而且人类之前还不知道它的存在。照理来说啊，其实问题不大，因为疫苗的制作过程中会用福尔马林进行处理，让病毒丧失活性，脊髓灰质炎病毒就是耐受不了福尔马林，所以是安全的。但SV40呢？于是科学家检查了多批次的疫苗，发现的确有SV40阳性的存在，证明灭活的脊髓灰质炎病毒的确可能包含少量的有传染性的SV40。这种潜伏者一时间舆论哗然，在1954~1961年期间，可能有数百万儿童接触到了SV40，这些病毒会感染人体吗？会对人体造成伤害吗？一切都是未知数。后来科学家观察了70万可能感染SV40的瑞典儿童，发现并无异样，大家才发现这是虚惊一场。而这件事后，对于灭活的过程人们也增加了额外流程，确保所有病毒都已经被杀死，保证量产后的安全问题。

上面给你讲述的是本书的第一个要点：疫苗是世界上最难研发和生产的产品之一。在研发上需要活体进行反复试验，其周期是非常久的；在量产上，科学家花费多年才找到了鸡胚和细胞作为合适的培养环境，增加生产效率；而且在生产过程中也需要不断强化灭活技术，保证疫苗的安全性。

第二个要点是：疫苗的使用受到许多非科学因素影响。很多人认为啊，只要做出成功的疫苗，帮助人们提高免疫力、抵抗疾病，就能迅速得到应用。但疫苗太特殊了，它的应用不单是科学问题，还受到商业、国家利益、宗教信仰和人们认知等各个方面的影响。

首先，疫苗的应用受到商业的影响。疫苗是典型的高价值、高难度生物科技产品，有很多时候即便技术上已经成熟，但其中生产涉及的商业问题也会给疫苗的使用带来巨大障碍。流感疫苗的生产就是特别好的例子。2003年，美国加州公司卡隆收购英国制药公司，从而加强疫苗的生产，并且向利物浦工厂注资1亿美元。然而在当年6月，FDA巡视了工厂，发现存在细菌污染，其实当时FDA已经有过反复提醒，仍然得不到解决。不过FDA并没有给出处罚决定。然而到了8月，卡隆再次上报，如果FDA细菌问题没有解决，数百万支疫苗将无法交货。同月，英国当局也对利物浦工厂进行检查，并发现了问题，但出于保密并未通知美国FDA。此事在美国造成了极大反响，因为美国民众发现自己并没有生产流感疫苗的能力，无法保护自己的国民。而且在2004年的时候，美国还通过了一项56亿美元的拨款，用于如肉毒杆菌疫苗、炭菌疫苗等生物武器疫苗。有医学界专家强烈抨击了政策，称政府情愿拨款研发针对目前并不存在的疾病，也不愿意在明确的疾病如流感上投入资源。

其实啊，美国在历史上是有非常先进的、大量的流感疫苗生产公司的。20世纪90年代，甚至有九家本土公司有疫苗生产能力，但有八家都相继停产。一方面是流感每年都不同，疫苗组分需要每年都更新，第2年还不能销售上一年的存货；另一方面是疫苗价格本来就低廉，利润较低，所以对于要盈利的医药公司来说，基本上是无利可图的。本来这些企业也可以把生产线转移到发展中国家，但迫于FDA繁琐的认证和注册过程，也变得不太可行。因此，当时处于流感疫苗研发领先地位的美国，到后面甚至缺少本土生产能力，其中商业上的因素占了绝大多数。

其次，疫苗的应用受到国家利益的影响。病毒的传播是不分人种、国界和政治的，但遗憾的是，公共卫生政策和疫苗研发及生产在不同国家中利益是非常不一致的。不同的国家之间既有自己利益考量，也会通过合作达到最大化。比如2006年，一向积极配合的印度尼西亚政府宣布不再提供毒株用于H5N1的生产。所谓毒株就是典型的流感病毒。为什么要制定这样的政策呢？原来当流感爆发的时候，像印度尼西亚这样的东南亚国家会在抗疫第一线，然而这些国家没有针对流感的接种计划，也没有和大型医药企业签订疫苗采购合同。因此当疫情爆发，疫苗会优先提供给制药公司的常客，而风暴中心的发展中国家反而要更晚一些才能得到疫苗，而且还取决于这些公司是否能把疫苗捐助给世界卫生组织。因此对于这些东南亚国家来说，自然是非常不乐意。

然后从另一方面说，如果高风险国家反过来能够生产一定数量疫苗，并且在高危人群中进行接种，就能大大缓解流感爆发时候的感染速度，对全球疫情的控制是非常有好处的。世界卫生组织就采取了这个策略，到2007年，世界卫生组织就建立了南北合作计划，有六个受流感影响最大的发展中国家获得资金支持，包括巴西、印度、印度尼西亚、墨西哥、泰国、越南。这些国家获得了250万美元的资金支持，用于建立疫苗生产设施，同时增加了资金配套，从而建立了有效的疫苗生产和疫情防控体系。而且随着计划的推进，陆续又有不少国家加入到这个计划中来。可以说啊，这个计划打破了国界的界限，让不同国家在照顾到自己利益的时候，又依靠国际组织通力合作。在这个过程中，国界一开始成为了疫苗使用的阻碍，但人们最终找到了克服这个阻碍的方式。

再次，疫苗的应用受到宗教信仰的影响。在世纪之交，得益于疫苗，曾经在1988年肆虐、感染超过35万人的小儿麻痹症，在2000年已经降到791例，仅仅12个国家报告有病例出现。由于有之前在全世界灭绝天花的例子，整个世界都翘首以待小儿麻痹症在全世界完全消失的一天。而世界卫生组织已经开始在全球范围的实验室中清点和销毁脊髓灰质炎病毒。到了2002年，数字从791降低到677，其中40%来自于尼日利亚，而且主要集中在北部。看来，只要加强接种，这种病很快就能被根除。但如果让病毒越过国境，后果将不可设想。

然而，就在国家免疫日筹备期间，当地宗教领袖却号召占人口大多数的穆斯林人士拒绝接种。他们认为，当代希特勒分子可能在疫苗中混入其他有害物，如艾滋病毒，从而迫害当地人。世界卫生组织只好求助于当地行政部门，他们成立了独立调查委员会，以证实疫苗不存在风险。然而，宗教领袖又声称微量荷尔蒙可能会导致当地人群不育，继续拒绝。最后，在多个组织的说服下，疫苗交与另一个伊斯兰国家——印度尼西亚实验室供应，才最终解决了生产问题。这样的反复不但让尼日利亚的疫情再次爆发，病例从355例升至792例，而且还让疫情传播到非洲的19个国家，2005年一共造成1979个病例。到2006年，尼日利亚还有6%到30%的儿童未服用相关疫苗。即便我们手上有了最好的武器，但如何交到每个人手中，还有许多我们未曾预想到的因素。

最后，疫苗的应用受到民众信任的影响。我相信不少人经常会从电视上听到某某国家民众因为觉得疫苗会导致疾病，从而拒绝接种。甚至在一些非常发达的地方，如硅谷，有这样想法的人也不在少数。很多人竟然相信注射疫苗可能会让孩子产生自闭症，这到底是确有其事还是谣言呢？毕竟之前的疫苗的确有过一些不安全的因素。

事实上，这不仅是假信息，甚至是被编造出来的彻头彻尾的谣言。1998年，英国伦敦一家医院肠胃病专家维特·费尔德博士召开了一个发布会，他宣布发现了自闭症的病因，而且数据很快会在专业期刊《柳叶刀》上发表。他的结论便是自闭症是由麻疹、风疹和流行性腮腺炎的三联疫苗MMR引起的。一时间举国哗然，引起了民众巨大的恐慌。如果我们回顾他的研究就能发现，所谓的证据只不过是在12名患儿中确诊了九名自闭症，九人之中又有八人症状是接种MMR疫苗后出现的，仅此而已。这个研究从数量、专业性等各个方面都有很大的问题。然而在同年，另一篇研究调查了498名自闭症儿童，得出结论是疫苗和自闭症并不存在联系。维克菲尔德并不妥协，很快他又拿出了另一个证据，从时间来看，加州和英国自闭症病例急剧增多，恰好和MMR疫苗在这些地区接种活动相吻合，在英国，这种关联性更加明显。这下好了，医学问题升级成英国社会问题，又继续升级为国际问题。维克菲尔德大名很快传到了美国，他也开始参与美国的政治活动，在政客的组织下，和自闭症患者父母见面沟通，成为反MMR的一个旗帜。

好景不长，2004年，英国《星期日泰晤士报》一名记者曝出了维克菲尔德的重要资料。原来他和一名叫巴尔的律师有长期资金往来，而巴尔在1994年就开始推动MMR疫苗的诉讼，尝试帮客户状告生产MMR疫苗的公司，好获得巨额赔偿。还没完，两年后，更加重磅的消息又被曝出，巴尔曾经因为MMR疫苗诉讼拿到3000万美元的资助，一部分给了参与疫苗和疾病关系研究的各个科学家和组织，最后有1000万美元用于研究MMR疫苗和自闭症之间的关系，但到最后也没有明确的结果。当局很快做出了回应，2005年，维克菲尔德被禁止在英国行医，他只能远渡大西洋，到美国继续他的职业生涯。而当时发表的那篇决定性论文也在2010年2月被永久撤销，作者也向公众致歉，这在《柳叶刀》的历史上也是非常罕见的。

在这期间，更多更广泛的研究结果也被公布出来，芬兰跟踪了180万名接种疫苗的儿童，丹麦汇总了近54万种案例，都表明MMR疫苗和自闭症无关，纷纷扰扰的科学争论在事实面前得到了一锤定音。但这个事情所造成的社会影响却是巨大的，英国的MMR疫苗在这个事情前接种率达92%，然而事情发生之后降到了80%，有的地方只有58%，直接导致数百名儿童患上麻疹，其中四名不治身亡。还有很多国家的接种计划也因为这个龌龊的勾结而减缓了步伐。更重要的是，从这件事开始，疫苗和疾病之间的联系就潜入了人们的心智中，遇到政治、利益等因素会不断拿来被使用，而不管事实的真相如何，民众对疫苗信任感大大降低，无论是MMR还是其他疫苗，这件事的影响到现在都还没有结束。

上面为您讲述的就是第二个要点：疫苗的应用受到了非常多非科学方面的影响，包括资本、国家利益、宗教信仰甚至民众的信任。科学仅仅是基础，还有非常多不同的因素影响着使用疫苗的公共卫生政策，资本、国家、宗教、社会认知等等。因此，疫苗不仅仅是被生产出来就结束了，而是需要许多人合作才能将它的效用发挥到最大。

第三个要点是：疫苗并非万能。虽然历史上许多疾病都被疫苗所赶尽杀绝，但不见得疫苗就是万能、包治百病。比如艾滋病，就是一个一直没有被攻克的疾病。回顾历史，曾经有这样一段往事：1984年，美国卫生与公共服务部部长玛扎利特召开了一场关于艾滋病的新闻发布会，会上还有发现艾滋病毒的科学家盖洛。玛格丽特在上台前问盖洛：“您认为有把握研发出一种疫苗吗？”“嗯，只要能实现HIV的培养，我并不认为有什么特殊困难。”盖洛回答。于是玛格丽特跟记者们宣布：“我们希望两年内测试艾滋病疫苗。”话音未落，消息已经传遍世界各个角落。

然而20年后的2008年，有一个关于艾滋病的临床研究被叫停。在研讨会上，福奇博士（就是新冠肺炎特朗普旁边那位福奇）坦言：“我们应该回到基础研究上来，把更多精力放在了解艾滋病机理上。”其实在过去的数10年，科学家对艾滋病发起了一波又一波的冲锋，然而所有的努力都折戟沉沙。1996年的resume研究，77家医院参与，共有2527名HIV志愿者加入，1999年被提前终止，疫苗组和安慰剂组的死亡患者数量几乎一致，而且疫苗组的志愿者也没有任何改善。1991年，应用病毒载体技术的疫苗开展临床试验，然而三名艾滋病晚期患者却在注射疫苗后死亡。1997年，由美军负责进行的临床试验，入组了608名HIV感染者接受治疗，然而结果是这些疫苗对临床症状变化没有任何效果。在2003年，被寄予厚望的基因工程疫苗也宣告失败，参与研究的2546名志愿者中，注射疫苗和安慰剂两组的感染率几乎一致。

艾滋病的预防和治疗，疫苗的研发基本上都宣告失败。到如今最成功的疗法其实是鸡尾酒疗法，也就是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。疫苗在艾滋病上的应用可以说还是遥遥无期。HIV本身是攻击免疫系统的病毒，而疫苗作用原理又在于激发免疫系统，这也是针对于艾滋病疫苗研发非常困难的一点。因此疫苗也并不是万能的，我们无法保证能够研制出针对所有传染病的疫苗。

好了，《疫苗的史诗》这本书讲的差不多了，接下来为您总结一下今天的分享。

第一个要点是：疫苗几乎是世界上最难研发和生产的药品。研发的不确定性、生产时需要的大规模活体培育，还有生产过程中的风险控制，让疫苗成为了世界上最难有效研发和生产的产品之一。

第二个要点是：疫苗的使用不是一个单纯科学问题，而是受到了许多非科学方面的影响，包括商业利益、国家利益、宗教信仰以及民众的信任。一个效果显著的疫苗也要克服重重困难，才能帮助到人类健康。

第三个要点是：疫苗不是万能的，并不是所有流行病都能很快通过疫苗控制。通过疫苗，我们战胜了人类诸多传染病，但还有很多疾病没有针对性的疫苗，艾滋病就是很好的例子。

读完这本书后，我个人感受是非常复杂的，既有尊敬也有惋惜，既有担心又有期待。尊敬的是，在历史上无数的科学家克服重重困难，为人类消灭了一个又一个传染病，保护着人类的健康。这些人以生命风险在进行疫苗研发，我非常尊重他们的探索精神和为人类健康的付出。惋惜的是，有效的疫苗在应用的时候总是有重重阻碍，比如商业上的考虑、国家利益的考虑，甚至还要通过良好的教育打破传统信仰及人们内心的顾虑，才能发挥疫苗最大的效用。担心的是，在新冠疫情还没结束的2020年中，未来对于新冠疫苗的应用很可能会受到国际政治的影响，无法发挥不同国家的协作效力。可以预见的是，不同国家都在为了新冠疫苗而努力，但最后量产和应用会受到国际政治的多方面影响。而我期待的是，经过如此多年的实践，特别是基于中国本身抗疫的成功，一旦效果好的疫苗被研发出来，一定能在国内得到很好的生产和应用。

那么，听完我推荐的书，你的感觉是什么呢？以上我讲述的内容基于2019年1月中国科学社会出版社出版的《疫苗的史诗》版本。希望我的推荐能帮助你读懂这本书，愿好书陪伴你成长。

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